自身免疫性疾病是免疫系统异常行为的表现，与细胞凋亡失调和凋亡细胞清除受损直接相关。快速清除凋亡细胞对于诱导免疫耐受和预防炎症反应至关重要。吞噬细胞对垂死细胞的低效摄取或细胞凋亡速率增加可导致游离凋亡细胞继发性坏死，从而诱导促炎细胞因子的分泌。从垂死细胞释放的自身抗原导致T细胞的激活和B细胞的表达，从而产生自身抗体，导致自身免疫。许多自身免疫性疾病是细胞凋亡细胞清除受损的结果，如系统性红斑狼疮(SLE)、结缔组织病和类风湿性关节炎(RA)。免疫细胞凋亡缺陷也可引起自身免疫性疾病，如多发性硬化症和自身免疫性淋巴组织增生综合征。因此，基于细胞凋亡在自身免疫性疾病中的作用设计治疗策略在恢复健康方面具有巨大的前景。
细胞凋亡与1型糖尿病
产生胰岛素的胰腺β细胞死亡是1型糖尿病(T1D)的根本原因。MST1通过诱导细胞凋亡和加速胰腺β细胞功能障碍，促进糖尿病的进展。AMPK是一种能量感应激酶，其活化已被建议作为代谢性疾病的治疗选择。因此，MST1的药理学抑制和AMPK的激活可能是糖尿病治疗的一种有前景的方法。中国科学院合肥物理科学研究院Qingsong Liu团队发现了一种新型的选择性MST1激酶抑制剂IHMT-MST1-39，它具有抗凋亡功效，可以提高糖尿病条件下胰腺β细胞的存活率，也可以提高离体疾病模型中原代胰岛的存活率[1]。从机制上讲，IHMT-MST1-39在体外激活了肝细胞中的AMPK信号通路，IHMTMST1-39和二甲双胍的组合协同预防了糖尿病小鼠的高血糖症，并显著改善了葡萄糖耐量和胰岛素抵抗(图1)。总之，IHMT-MST1-39是一种有前景的T1D的单一或联合治疗候选药物。
图1. IHMT-MST1-39可逆转T1D小鼠模型的糖尿病症状
细胞凋亡与类风湿关节炎
在RA中，巨噬细胞凋亡不足和促炎细胞因子的过度产生密切相关，加速了疾病的发展。吉林大学生命科学学院分子酶学与工程教育部重点实验室Quanshun Li团队开发了氟化聚酰胺胺树枝状大分子(FP)用于递送miR-23b，可通过触发巨噬细胞的凋亡和抑制炎症反应来减少炎症[2]。在实验性RA模型中静脉注射FP/miR-23b纳米颗粒后，纳米颗粒显示出抑制炎症反应、减少骨和软骨侵蚀、抑制滑膜细胞浸润和恢复活动性的治疗效果。此外，纳米颗粒在发炎的关节中积聚，并被滑膜细胞非特异性捕获，导致滑膜中miR-23b表达的恢复。miR-23b纳米颗粒靶向Tab2、Tab3和Ikka，调节增生滑膜中NF-κB通路的激活，从而促进抗炎和抗增殖反应(图2)。这些工作表明，凋亡诱导和炎症抑制的结合可能是治疗RA和其他可能的自身免疫性疾病的一种有前景的方法。
图2. FP/miR-23b纳米颗粒在RA大鼠体内的作用机制
细胞凋亡与系统性红斑狼疮
双阴性(DN)T细胞的失调被认为是介导SLE的关键因素。Neddylation是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式，已被充分证明可以调节T细胞介导的免疫反应。然而，其在SLE中的作用尚不清楚。浙江中医药大学基础医学院Chengping Wen团队报道了使用MLN4924或T细胞中Ube2m的遗传消除来灭活neddylation，可以减少DN T细胞的积累，并减轻小鼠狼疮的发展[3]。进一步的研究表明，neddylation的失活阻断了Bim泛素化降解，并维持了DN T细胞中的Bim水平，导致狼疮小鼠体内积聚的DN T细胞凋亡(图3)。对双敲除狼疮易感小鼠(Ube2m-/-Bim-/-lpr)的研究表明Bim的缺失减少了Ube2m缺乏诱导的DN T细胞凋亡，并逆转了狼疮进展的缓解。抑制neddylation可诱导分离自SLE患者的DN T细胞发生Bim依赖性凋亡。总的来说，这些研究结果为狼疮期间neddylation的功能提供了直接证据，表明这是一种有前景的治疗方法。
图3. neddylation通路在狼疮治疗中的机制
我们不仅可提供自身抗体/生物标记物检测服务，还可可提供多种自身免疫疾病动物模型，包括银屑病、重症肌无力、变态反应性脑脊髓炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等，涵盖常见自身免疫疾病；还具有各类自身免疫疾病检测、细胞凋亡相关指标及上述MST1、AMPK、Ikka、NFkB、Bim等相关产品，可助力广大科研工作者进行凋亡与自身免疫疾病研究。
参考文献
[1].Wang Y, Baars I, Berzina I, et al. A DNA robotic switch with regulated autonomous display of cytotoxic ligand nanopatterns. Nat Nanotechnol. 2024. doi:10.1038/s41565-024-01676-4. (IF=38.1)
[2].Ma H, Suleman M, Zhang F, et al. Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2301476. (IF=14.3)
[3].Groeneveld CS, Sanchez-Quiles V, Dufour F, et al. Proteogenomic Characterization of Bladder Cancer Reveals Sensitivity to Apoptosis Induced by Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand in FGFR3-mutated Tumors. Eur Urol. 2024;85(5):483-494. (IF=25.3)
[4].Diepstraten ST, Yuan Y, La Marca JE, et al. Putting the STING back into BH3-mimetic drugs for TP53-mutant blood cancers. Cancer Cell. 2024;42(5):850-868.e9. (IF=48.8)
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